1. 什么是重度斑秃？

斑秃是一种慢性的免疫介导的非瘢痕性脱发，主要表现为斑状脱发，任何年龄都可以发生。斑秃轻者可自愈，但是重者脱发可能不断加重，甚至全部头发和全身毛发都脱落。重度斑秃，就是脱发面积超过了50%头皮面积的斑秃，其治疗极为困难，迁延不愈，反复复发，对患者的生活和心理健康都会造成非常大的影响。



2. 斑秃治疗的现状和常规治疗的局限性

斑秃目前主要的治疗方法包括：外用激素、外用米诺地尔；局部注射激素；口服激素、免疫抑制剂；中药等等。相信斑秃患者们对这些治疗方式都或多或少有所了解。

对于轻度斑秃的病人，目前的治疗方式的疗效和预后总体来说是不错的。

但是对于重度斑秃，目前外用药物的效果非常微弱，而口服激素或免疫抑制剂等药物，可以使部分病人头发再生。如果病情能长期控制稳定、头发长出来、停药以后头发不再脱落、不复发，这是最理想的结果，也是医生和患者所希望的。但问题是，现实中还是有很多病人停药后复发，如果长期用激素和免疫抑制剂，副作用又比较大，这时治疗如何选择就是非常棘手的问题。在过去，这种情况下主要的选择就是放弃治疗，为了避免对身体的影响，接受光头或者戴假发。

3. 重度斑秃治疗的新希望——JAK通路抑制剂

1）JAK通路是什么？

JAK/STAT信号通路是一组将细胞外信号转导至细胞内的细胞间信号通路。由Janus家族蛋白酪氨酸激酶（JAK）和信号转导和转录激活子（STAT）家族组成。其中Janus激酶（JAK）是一类细胞内非受体酪氨酸激酶家族，有4种：JAK1, JAK2, JAK3, TYK2激酶；信号转导和转录激活子（STAT）是一种细胞溶质转录因子家族，有7种STAT蛋白。细胞外的信号分子，包括白细胞介素、干扰素和激素（如生长激素、泌乳素、瘦素、表皮生长因子、集落刺激因子和促红细胞生成素等）通过JAK-STAT信号通路发挥作用。

JAK-STAT信号通路的功能紊乱主要导致两类疾病：免疫相关性疾病和肿瘤（主要是血液系统肿瘤）。抑制JAK信号通路的异常，就有治疗相应疾病的潜力。因此，一些JAK抑制剂最早被开发出来的时候，主要是用于治疗类风湿性关节炎以及骨髓纤维化等疾病。



JAK-STAT通路示意图。JAK-STAT通路主要由三部分组成：受体、JAK激酶和STAT组成。受体在细胞表面，与特异性配体结合，如干扰素或白介素等。JAK在获得配体信号后，自身络氨酸部分磷酸化，并激活激酶功能，并进一步磷酸化STAT。磷酸化的STAT形成二聚体并激活，然后进入细胞核，促进DNA的转录和基因的表达。

2）JAK通路抑制剂为什么能治疗斑秃？

最新研究认为，斑秃是T细胞介导的针对毛囊生长期的自身免疫性炎症反应，而CD8+NKG2D+T细胞产生的IFN-γ是导致斑秃发病的关键因素。口服JAK抑制剂能够清除毛囊周围的CD8+T淋巴细胞，抑制T淋巴细胞增殖分化，从而从免疫角度可以治疗斑秃。此外，有学者认为JAK抑制剂还可能直接作用于毛囊细胞，激活休止期毛囊重新进入生长期。

3）目前有哪些JAK通路抑制剂？治疗重度斑秃有哪些进展？

目前已有的JAK通路抑制剂主要包括：

（1）托法替尼（Tofacitinib）以前也称为托法替布，由辉瑞公司研发，主要用于治疗类风湿性关节炎，可以抑制JAK1/2/3，但抑制JAK3为主。

（2）鲁索替尼（Ruxolitinib），由诺华公司研发，主要治疗骨髓纤维化，抑制JAK1/2为主。

（3）巴瑞克替尼（Baricitinib）由礼来公司研发，主要用于治疗类风湿性关节炎，抑制JAK1/2为主。

Craiglow和King首次报道1例普秃和银屑病患者口服托法替尼后毛发开始生长，经过8个月治疗后毛发几乎完全长出。此后，很多国外的学者对使用JAK抑制剂来治疗重度斑秃的疗效和安全性进行了研究，也获得了一些令人振奋的进展。至今已有31篇关于JAK抑制剂治疗斑秃、全秃和普秃的文献，271例患者。托法替尼和巴瑞克替尼治疗斑秃的临床报道中只有口服制剂，而鲁索替尼包括口服和外用两种剂型。采用口服治疗的患者中，约半数中重度斑秃患者在治疗后毛发几乎完全长出，疗效较明显。但仍有部分患者在停药后复发，提示患者在毛发重新长出后还需维持治疗一定时间。



4）口服JAK通路抑制剂有什么副作用（不良反应）？

目前的研究报道中，多数患者在治疗过程中未发生严重的不良反应。常见的不良反应包括上呼吸道感染，其它有报道的不良反应包括泌尿系感染，轻度的头疼、乏力、消化道不适、体重增加、总胆固醇和肝酶升高以及白细胞计数下降等。绝大多数不良反应都是暂时性的，停药后可消失。但是更长期的使用，如超过2年甚至5年，其安全性需要将来更多研究来进一步证实。

小结：

目前重度斑秃的治疗仍然非常困难，尤其是对常规治疗或者说传统治疗无效的重度斑秃。随着近年来对斑秃免疫学发病机制的不断深入，新型小分子药物和生物制剂的研发，为难治性重度斑秃的治疗点燃了新的希望。此外，新一代的JAK通路抑制剂也在不断研究中，它们具有更好的靶向性，可能也会具有更好的安全性，值得大家关注。