多发性骨髓瘤（MM）是骨髓浆细胞恶性疾病。在美国其发病率为3/10万，已超过白血病，仅次于淋巴瘤，据血液恶性疾病的第二位。亚洲的发病率为1/10万，我国尚无完全的统计学资料，估计为1/10万左右。由于MM是一种好发于老年人的疾病，随着我国人口寿命的不断增长，MM的发病率逐渐增加。由于人们对MM的重视不够，此病常常被漏诊或误诊。

1 多发性骨髓瘤的诊断

多年来人们一直沿用Durie和Salmon诊断标准(1986)（表1）。2001年WHO提出了MM新的诊断标准（表2）^[1]。这些诊断标准主要强调骨髓浆细胞的比例、单克隆免疫球蛋白（M蛋白）的量、溶骨性损害等，而没有把细胞遗传学资料考虑进去。

表1 Durie和Salmon诊断标准(1986)

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表 2 WHO诊断MM标准(2001)

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1.

1.1 关于浆细胞的比例 尽管国内外的诊断标准都比较强调浆细胞的比例在诊断中的重要性，但是与弥漫性生长的白血病不同，多发性骨髓瘤以局灶性生长为特点，有时单个部位的骨穿刺并不能很好地发现灶性增殖的骨髓瘤细胞，往往需要多部位穿刺。

把浆细胞的比例占30%作为诊断标准之一。但是这个标准并不是绝对的。常常还需要注意浆细胞的形态，如果浆细胞呈现为细胞外形不规则、胞浆染色不均匀、巨大的浆细胞伴核形不规则、葡萄状细胞或火焰状细胞，即使不到30%，也应考虑MM，进行M蛋白定量检测，结合M蛋白和溶骨性损害，也可以作出MM的诊断。

另外，几乎所有标准均把骨髓浆细胞占30%作为MM诊断的主要标准，但是应注意浆细胞的形态。在某些慢性疾病，如风湿性疾病、慢性结核感染、肾病、慢性肝病等，骨髓浆细胞比例可能超过30%。此时的浆细胞一般为成熟的浆细胞，偶尔可能见到幼稚浆细胞，或轻度的核异型。此时应特别注意有无溶骨性损害，以确定有无合并MM。

1.2关于M蛋白：几乎所有的诊断标准均把M蛋白的量作为MM诊断的重要指标之一。但许多医师往往忽略了正常免疫球蛋白的量。在以上的二个诊断标准中，均强调了正常的免疫球蛋白的减少在MM诊断中的价值。如果M蛋白的量没有达到诊断标准，或没有检测到M蛋白，此时如果有正常免疫球蛋白的减少，同时骨髓浆细胞比例升高伴有形态异常，并有溶骨性损害，也应作出MM的诊断。

另外，某些慢性疾病，如风湿性疾病、慢性结核感染、肾病、慢性肝病，以及B细胞恶性疾病，如淋巴瘤、淋巴细胞白血病等，均可能检测到M蛋白，并且骨髓浆细胞比例可能升高。应该特别注意的是，尽管此时出现M蛋白，但是正常的免疫球蛋白一般是正常的，而且这些疾病的M蛋白水平也不像MM那么高，更重要的是没有溶骨性损害。此种M蛋白会随着原发病治疗的好转而下降。

1.3关于溶骨性损害：MM引起的骨病包括骨质疏松、穿凿样溶骨性改变和病理性骨折。目前检测多发性骨髓瘤骨病常用的方法包括核磁共振、CT、X线和同位素骨扫描。单就MM溶骨性骨损害检测的敏感性而言，核磁共振>CT>X线>同位素骨扫描。许多单位经常使用同位素骨扫描判断MM有无骨损害病，这是不对的，因为同位素骨扫描检测的是有无骨合成。在有骨合成的部位，同位素骨扫描可检测到放射性浓集区域。而MM的骨病是由于破骨细胞的活性增强，而成骨细胞的活性受到抑制。也就是说，MM的骨病表现为破骨活性增强，同位素扫描常不能发现溶骨性损害。

如果经治疗后，经同位素骨扫描发现新的骨同位素显像，表明此处有骨合成存在，常是治疗有效的表现，而并不表示出现了新的骨损害。

1.4 关于细胞遗传学异常：在现有的诊断标准中，都没有把细胞遗传学异常放入诊断标准中。可能主要是由于骨髓瘤细胞的增殖活性较低，常规的染色体检测方法不能像白血病那样发现典型的染色体易位。随着中期、间期FISH技术的广泛开展和临床应用，在越来越多的克隆性浆细胞疾病中检测到细胞遗传学异常。经检测发现约50%意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）和冒烟性骨髓瘤（SMM）有14q32位点的IgH基因原发易位^[2]，最常见的伴随位点和基因是:11q13(CCND1，cyclin D1), 4p16.3(FGFR-3和MMSET), 6p21(CCND3，cyclin D3), 16q23(c-maf)和20q11(mafB)。间期FISH发现近50%的MGUS有13号染色体的缺失。众所周知，细胞遗传学异常是诊断白血病的金标准。但对于克隆性浆细胞疾病来讲，细胞遗传学异常并不能鉴别MGUS和MM^[3]。

1.5 关于血游离轻链（FLC）：近几年来，FLC的检测对于预测MGUS、MM的疾病进展，预后判断具有重要意义。正常人血FLC比率（游离κ/ λ）为0.26-1.65。FLC比率异常的MGUS患者疾病进展的危险明显高于FLC比率正常的患者；单克隆游离轻链的存在是MGUS克隆进化的标志,是浆细胞向更为侵袭性的信号^[4]。目前国内对MGUS、MM的血FLC的研究还不够，其在MM的诊断、疾病进展和预后判断中的价值尚有待进一步的评价。

2 多发性骨髓瘤的分期

多年来，人们一直沿用Durie和Salmon分期标准（表3），2003年美国血液学年会报道了基于17个中心10000例多发性骨髓瘤的分析，提出新的国际分期系统（ISS）（表4）。

表3 Durie和Salmon分期标准

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表4 ISS分期标准

尽管ISS在2003年的美国血液学年会上正式提出来了，并且第6版的本科教材也部分采纳了该分期系统的标准，但是人们仍习惯于使用Durie和Salmon分期标准。可能主要是人们对新的分期系统的认识不足。人们甚至怀疑新的分期标准与此之简单，其临床应用是否可靠。

我们对我院近5年的资料比较完整的200例余患者用新旧两种分期系统回顾性研究发现，与Durie和Salmon分期标准相比较，ISS分期标准对预后具有同样的判断价值。

Durie和Salmon分期标准具有一些缺陷：1）对轻链型的分期，采用此标准显然有些不足；2）关于瘤细胞负荷的评价，由于计算公式复杂，记忆困难，临床极少使用。3）关于肾功能和高钙血症，有些病人是由于MM的骨病等因素所致的入量不足所致的肾前性肾功能不全和高钙血症，经相应的治疗（非抗骨髓瘤治疗）后，肾功能很快恢复，血钙能及时纠正，应用Durie和Salmon分期标准可能被分到较高的期和组。4）关于溶骨性病变：由于使用的检测手段的不同，如前文所述，对MM骨病的诊断的敏感性为：核磁共振>CT>X线>同位素骨扫描。究竟使用何种手段检测骨病，没有特殊交待。基层医院可能没有核磁共振或CT，检测出的骨损害程度可能被低估。5）关于血红蛋白（Hb）：如上文所述，由于骨病等因素，有些病人进食较差，存在入量不足的问题，致使血液浓缩，Hb测得值比实际值要高；还有一些病人由于存在肾功能不全，而导致钠水储留，血液稀释，Hb测得的值比实际的要低。所以Durie和Salmon分期标准的应用确实有一些技巧，对于经验不足的医师，往往容易分期错误。6）关于染色体异常：本分期标准没有涉及到染色体的问题，显然存在一定的缺陷。

ISS分期标准简便，容易掌握，而且受影响的因素较少，错误分期的可能性较少。Greuipp PR等^[5]对10000余例的MM进行分析发现：白蛋白、血b2-微球蛋白是与预后有关的独立因素。其缺陷也是没有把细胞遗传学异常的因素考虑进去。为此，2005年的美国血液学年会特别强调：FISH或G带技术检出13号染色体缺失或13q-、t(4；14)和p53缺失都与不良预后有关。

3 多发性骨髓瘤的鉴别诊断

多发性骨髓瘤常需要与以下疾病相鉴别：

3.1 反应性浆细胞增多症：骨髓瘤中浆细胞增多（≥3%，<10%），均为正常成熟浆细胞；免疫球蛋白呈正常多克隆性增多，且水平升高有限(如IgG<30g/L)；

临床上常有原发性疾病的表现，无MM相关临床表现。。。。

3.2 MGUS：MGUS具有以下特点：骨髓浆细胞<10%,形态正常，且浆细胞标记指数（PCL）<0.8%；M成分IgG<30g/L，IgA<20g/L，

正常免疫球蛋白不减少；没有

骨质病变和

MM相关症状(贫血、肾功能不全、高钙血症、高粘滞综合征、感染)。

3.3 肾病：肾脏损害是MM的重要临床表现之一。MM患者易与“慢性肾小球肾炎” 、 “肾病综合征”混淆。鉴别肾脏疾病与MM并不困难,关键在于能否想到MM的可能性。遇到老年患者有肾脏损害的同时还有骨骼疼痛或与肾功能不全并不平行的贫血（肾性贫血与肾功能不全程度平行）时，进行有关MM检查。

3.4 原发性巨球蛋白血症，又名Waldenstrôm巨球蛋白血症，属浆细胞病范畴。特点是血清中出现大量单克隆免疫球蛋白IgM，骨髓中有淋巴浆细胞样细胞（lymphoplasmacytoid cell）增生、浸润。

Waldenstrôm巨球蛋白血症与MM相似,均多发于老年人，血清中又都可有大量单克隆IgM, 但Waldenstrôm巨球蛋白血症骨髓中是淋巴细胞样浆细胞增生，一般无溶骨性病变，高钙血症、肾功能不全少见。需与IgM型MM鉴别。

3.5 原发性系统性淀粉样变性：与MM同属恶性浆细胞范畴，MM可以伴发系统性淀粉样变性，两者在临床表现上也有相似之处，但治疗及预后却有不同之处。

临床表现是由于淀粉样物（即免疫球蛋白的轻链）沉淀于组织器官中而引起。实验室检查可能（但并不一定）发现血清和／或尿中有单克隆免疫球蛋白轻链，尿本-周蛋白阳性，低白蛋白血症，肾功能不全(血尿素氮、肌酐升高)。骨髓中无骨髓瘤细胞浸润，骨骼无溶骨性病变，无高钙血症、高粘滞综合征。

3.6 重链病：是一种少见的恶性浆细胞病，其特征是病变克隆浆细胞合成和分泌不完整单克隆免疫球蛋白,即仅有重链而轻链缺如。目前仅发现γ、α、μ、δ4种重链病，尚无ε重链病病例报告。

临床表现和实验室检查所见均依重链类型不同而不同。和MM的鉴别主要依赖免疫电泳发现血中仅有单克隆免疫球蛋白重链存在，而无单克隆免疫球蛋白轻链存在。血和尿中免疫球蛋白轻链定量测定可帮助鉴别重链病和MM，前者血和尿中无而后者血和尿中有单克隆免疫球蛋白轻链存在。

3.7 伴发于非浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增高：单克隆免疫球蛋白增多也可见于下列非浆细胞疾病偶可伴发单克隆免疫球蛋白增多：慢性感染、自身免疫性疾病、恶性血液病、非恶性血液病、非血液系统恶性肿瘤、神经系统疾病、皮肤病、器官移植。推测：患者机体对抗原的异常免疫反应。伴发于非浆浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增多症与MM的鉴别要点如下:

1）单克隆免疫球蛋白增高水平有限,通常IgG<30g/L、IgA>20g/L、IgM<10g/L；

2）本身不引起任何临床症状,其临床表现完全取决于原发病；3）骨髓穿刺无骨髓瘤细胞，X线检查无溶骨性病变。

3.8 腰痛性疾病：腰痛是多发性骨髓瘤的主要症状之一，常是患者求医的主诉之一，可能选择普通外科、骨科就诊。多发性骨髓瘤常被误诊为“腰肌劳损”、“椎间盘突出”、“腰椎结核”、“骨质疏松”等疾病。当老年患者以腰痛为主诉就诊时,尤其腰痛呈持续性和活动后加重，局部有压痛，伴有贫血或血沉显著增快时，尽管X线检查未见溶骨性病变或压缩性骨折，也应进行有关检查（骨髓穿刺、蛋白电泳、免疫电泳等），排除或肯定多发性骨髓瘤的诊断。

3.9 骨转移癌：恶性肿瘤易发生骨转移，引起骨痛、溶骨性病变、贫血等临床表现,与多发性骨髓瘤有相似之处，需予以鉴别。

1）一般血中无M-成分，使偶伴发单克隆免疫球蛋白增多，其增高水平也有限；

2）骨髓穿刺或活检可见成堆转移癌细胞，该细胞形态及分布与骨髓瘤细胞显著不同；3）免疫表型为AE1／AE3阳性。

2. 有其原发肿瘤的临床表现

3.10 其他侵犯骨骼而需与MM鉴别的疾病：1）甲状旁腺机能亢进:骨质改变特点是广泛脱钙、纤维囊性骨炎和骨囊肿形成；血和尿中无单克隆免疫球蛋白或其轻链,骨髓中无骨髓瘤细胞。2）2）2）222

淋巴瘤可侵犯骨骼形成骨骼肿物：骨髓中无骨髓瘤细胞；无广泛骨质疏松和多发性溶骨病变；病理检查。3）3其他肿瘤侵犯骨骼，形成骨骼肿瘤：纤维肉瘤(fibrosarcoma)、尤因肉瘤(Ewing’s sarcoma)、神经外胚叶瘤(neuroepithelial tumor)、血管肉瘤(angiosarcoma)、佩吉特肉瘤(paget’s sarcoma)。

4 尚待解决的问题

4.1 关于细胞遗传学异常的诊断价值：关于细胞遗传学异常：与白血病不同的是，在克隆性浆细胞疾病中存在的染色体异常并不能鉴别MGUS、SMM与MM。因为在50%的MGUS或SMM、55%-73%的髓内MM、85%原发性PCL和超过90%HMCL有14号染色体IgH位点的易位^[2,3,6]。使用间期FISH发现在近50%的MGUS有13号染色体的缺失^[3]。现在认为14号染色体易位和13号染色体缺失是克隆性浆细胞（MGUS）发生的原发事件，如果在此基础上出现新的基因异常如启动子区域甲基化能够灭活p16INK4a，p15INK4b以及其它基因、K或N-RAS（或t（4；14）易位时的FGFR3）的特有的激活突变、MYC活化（造成了肿瘤细胞对骨髓基质细胞依赖性降低和/或者更具增殖性）是MGUS进展为MM的重要因素，即双次打击（two-hit）学说^[7]。二次打击是一个随机事件而不是累积的损害。

4.2 关于血管新生的价值：血管新生是在已有血管的基础上，新血管的形成。在MGUS向MM的转变中血管新生发挥重要作用。从淀粉样变性到MGUS、到SMM、到新诊断的MM、再到复发的MM，血管新生呈阶梯状增加。在MM中血管新生的增加与疾病活动、骨髓浆细胞的浸润、浆细胞增殖活性有关，具有不良的预后^[8]。而在现有的诊断和分期标准中均没有考虑到该因素。当然，血管新生在MM中的意义还有待进一步的认识。

参考文献：

1 The International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol, 2003;121:749-757.

2 Fonseca R, Barlogie B, Bataille R, et al. Genetics and cytogenetics of multiple myeloma: a workshop report. Cancer Res, 2004; 64: 1546-1558.

3 Fonseca R, Bailey RJ, Ahmann GJ, et al. Genomic abnormalities in monoclonal gammopathy of undertermined significance. Blood, 2002;100: 1417-1424.

4 Rajkumar SV, Kyle RA, Therneau TM, et al. Serum free light chain ratio is an independent risk factor for monoclonal gammopathy of undertermined significance (MGUS). Blood, 2005;106:812-817.

5 Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol, 2005; 20:3412-3420.

6 Avet-Loiseau H, Facon T, Grosbois B, et al. Oncogenesis of multiple myeloma : 14q32 and 13q chromosomal abnormalities are not randomly distributed, but correlate with natural history, immunological feature, and clinical presentation. Blood, 2002; 99: 2185-2191.

7 Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. A long-term study of prognosis of monoclonal gammopathy of undertermined significance. N Engl J Med, 2002; 346: 564-569.

8 Rajkumar SV, Mesa RA, Fonseca R, et al. Bone marrow angiogenesis in 400 patients with monoclonal gammopathy of undertermined significance, multiple myeloma, and primary amyloidosis. Clin Cancer Res, 2002; 8; 2210-2216.